骨肉瘤的分类诊断治疗和预后
医院骨肿瘤科
曲华毅
骨肉瘤是儿童和青少年最常见的原发恶性骨肿瘤。病变多数起源于四肢长骨，因此会严重影响患者的功能。近年来随着外科技术的发展，骨肉瘤的保肢方法有了很大的提高，从最早期的截肢治疗骨肉瘤，到近年的人工关节、异体骨及灭活骨保肢治疗治疗，手术方式有了很大的进步。最近几年，随着影像学技术，化疗及外科手段的不断提高，肿瘤的治疗越来越个体化和精细化，逐渐开始了保留关节甚至保留患者长骨生长潜能的外科技术。各种新技术如肿瘤骨灭活及3D打印等不断发展，保肢的外科手段也在不断的更新。在治疗骨肉瘤的过程中，要根据患者的肿瘤具体情况分析，在保证肿瘤切除彻底的情况下，尽量减少患者自体的功能损失，以达到长期的稳定的恢复患者的功能。
骨肉瘤是由肿瘤细胞直接产生骨或骨样组织的恶性肿瘤。以往也称之为成骨肉瘤。骨肉瘤是一类恶性肿瘤的统称，其中包括低度恶性中央型骨肉瘤，骨肉瘤，骨膜骨肉瘤，骨旁骨肉瘤，高度恶性骨表面骨肉瘤，继发性骨肉瘤。其中的骨肉瘤有包括三种亚型：经典骨肉瘤，毛细血管扩张型骨肉瘤，小细胞骨肉瘤。
低度恶性中央型骨肉瘤
比较少见，约占所有骨肉瘤的1-2%。肿瘤恶性程度低，起源于髓腔，细胞相对分化比较好，有比较好的骨小梁结构。好发于年轻成人，平均发病年龄30岁左右。女性略多于男性。病变最常见于长骨干骺段，尤其是股骨和胫骨。这种肿瘤相对的病程比较长，有的甚至可能存在十年而缓慢发展。肿瘤表现为大的髓腔内的溶骨成骨混杂病变，同时伴有增粗的紊乱的小梁结构。
基因异常
MDM2和CDK4扩增比较常见（但并不是所有患者存在）。并且如果肿瘤出现高度恶性的转变，依然可以存在MDM2的扩增。
治疗及预后
手术治疗是最主要的治疗措施。广泛切除后预后较好。肺转移率低于5%。5年和十年生存期分别大于90%和80%。如果肿瘤内没有去分化的转变，一般不需要化疗。
骨肉瘤
骨肉瘤为髓内起源的高度恶性肿瘤。是临床当中最常见的骨肉瘤类型，约占所有骨肉瘤的80-90%左右。包括三个亚型：经典骨肉瘤，毛细血管扩张型骨肉瘤，小细胞骨肉瘤。
可以起源于任何骨骼，最常见的部位是股骨远端（30%），胫骨近端（15%），肱骨近端（15%）。其次是下颌骨。位于长骨者最常见于干骺段（90%）。毛细血管扩张型骨肉瘤也好发于干骺段，并且经常侵犯骨骺。小细胞骨肉瘤也好发于干骺段，但是相比之下骨干也不少见（10-15%）。
临床表现
病程比较短，发展迅速，出现关节肿胀，疼痛，功能障碍。患者容易发生病理性骨折。影像学上肿瘤表现为浸润性表现，骨质破坏明显，常常出现溶骨和成骨混合的骨破坏形式。皮质骨多数不会出现膨胀，骨膜反应多见，并且多数会出现明显的软组织肿块。
基因异常
骨肉瘤表现为复杂的染色体数量和结构异常，但是没有发现特异的基因突变和染色体易位。常见的基因扩增包括RUX2,VEGFA,MYC，TP53等。肿瘤突变负荷相对较低，医学上称之为“冷肿瘤”，因此很多情况下对免疫治疗效果不佳。
治疗及预后
骨肉瘤的治疗仍以化疗结合手术治疗为主。术前多药方案的化疗对消灭潜在的肺转移及缩小肿瘤，有利于保肢非常有意义。骨肉瘤预后的影响因素比较多。肿瘤的大小、有无远处转移、肿瘤对化疗的敏感性都对预后有很大影响。其中肿瘤术前化疗后坏死的情况和预后有明显的相关性。肿瘤坏死率大于90%称之为化疗反应好。骨肉瘤的总体5年生存率65%左右。四肢的病变预后要好一些。小细胞骨肉瘤的总体治疗情况略差一些。
骨旁骨肉瘤
骨旁骨肉瘤是一种起源于皮质骨表面的低度恶性骨肉瘤。比较少见，约占所有骨肉瘤的5%左右。和髓内高分化骨肉瘤类似，常见于年轻成人。最常见的发病部位是股骨远端后侧，也见于胫骨及肱骨。病变主要表现为无痛的肿块，常常因为肿瘤生长导致关节功能受限而就诊。肿瘤常常起源于皮质骨的一点，然后逐渐生长形成肿块，因此在骨皮质和肿瘤之间有时候会形成一条透亮线。肿瘤下的皮质骨可以正常也可以有明显的侵犯。肿瘤的包块在在接近皮质的一侧及中心部位表现为致密的骨化，周边组织可以表现为密度稍低的影像。
基因异常
肿瘤组织中常常出现环状DNA，染色体倍性多正常。大于85%的病例中可以检测到MDM2及CDK4的扩增。
治疗及预后
手术治疗是最主要的手段，一般不需要化疗。5年生存率90%。因为肿瘤可能会贴着骨皮质生长，同时表现为硬化骨，因此在临床上要注意彻底切除，避免复发。
骨膜骨肉瘤
是一种含有软骨母细胞的中度分化的成骨性肉瘤。肿瘤当中含有大量的类软骨成分，因此穿刺标本有时可能会误诊为骨膜软骨肉瘤。肿瘤起源于骨膜下。好发于20-30岁左右的青少年和成人。约占所有骨肉瘤的2-4%左右。好发部位也是股骨远端和胫骨。肿瘤紧贴皮质骨，形成梭形的包块。肿瘤包块外周多数有比较明显的矿化稀疏区域，其中有针状的放射状骨化影，肿瘤周围皮质骨可以增厚，多数有比较明显的骨膜反应。核磁或者CT检查髓腔内受累及并不常见。如果出现髓腔受累及要警惕高度恶性肿瘤的可能。
基因异常
无特殊类型的基因异常。其他低度恶性骨肉瘤中常见的MDM2/CDK4扩增在骨膜骨肉瘤中并不具备诊断意义。
治疗及预后
手术治疗是主要的措施。化疗的意义不明确。广泛切除后5年生存率接近90%。进行术前化疗的患者术后标本肿瘤坏死率和预后之间无明显联系。
高度恶性骨表面骨肉瘤
为一种起源于骨表面的高度恶性骨肉瘤。比较少见，患者多为青少年，约占所有骨肉瘤的1-2%左右。最常见的部位依然是股骨、胫骨和肱骨。该肿瘤为一种高度恶性的骨肉瘤，一般发展比较迅速。影像学上表现为边界不清的骨表面的包块，其中有不成熟的骨化组织。部分病变可以侵犯皮质骨甚至侵犯髓腔。这种肿瘤和髓内的经典的骨肉瘤在显微镜下检查并无差异，两者主要的差别是在发病部位上的差异。在治疗上，化疗方案及手术原则也和经典骨肉瘤一致。
基因异常
高度恶性骨表面骨肉瘤目前没有发现有特殊的基因异常。部分高度恶性骨表面骨肉瘤可能由骨旁骨肉瘤去分化而成，这部分患者中可以存在MDM2和CDK4的扩增。
治疗及预后
和经典骨肉瘤基本一致。
继发骨肉瘤
继发骨肉瘤是指继发于原来存在病变的骨组织周围的骨肉瘤。原来存在的骨骼病变包括Paget病，纤维异样增殖症、慢性骨髓炎、骨坏死及骨放疗等。研究中，发生于Paget病的继发骨肉瘤是最多见的。Paget病发生肉瘤变的比例为0.7%-6%左右，其中最常见的为骨肉瘤。放疗后骨肉瘤约占所有放疗患者的0.03%左右。发生时间一般认为在放疗后2年以上，中位时间为10年左右。肿瘤的发病部位主要和原发病有关，主要表现为原来存在疾病的部位逐渐出现疼痛甚至肿胀及功能障碍。
基因异常
无特殊的标志性的基因异常。
治疗及预后
多数继发性骨肉瘤对化疗效果一般，总体治疗效果较经典的骨肉瘤要差一些。因为继发性骨肉瘤患者年龄多数偏大，因此化疗的剂量及对治疗的效果也差一些。总体放疗后骨肉瘤5年生存率在20-30左右。Paget病继发骨肉瘤预后则更差。
股骨远端骨膜骨肉瘤股骨远端骨膜骨肉瘤。肿瘤切除、关节置换术。股骨远端骨旁骨肉瘤。股骨远端外侧骨旁骨肉瘤。肿瘤切除、肿瘤型关节置换术后。股骨远端经典骨肉瘤。肿瘤切除、儿童铰链型膝关节置换。胫骨近端毛细血管扩张性骨肉瘤。胫骨近端毛细血管扩张性骨肉瘤。肿瘤切除，关节置换术后。股骨经典骨肉瘤。