骨性关节炎的西医药研究现状
骨性关节炎是以关节软骨退行性变为病理特征的一种骨科常见疾病,典西医药非手术治疗主要包括全身药物治疗及关节局部的治疗,后者可进一步分为关节外部和关节内部用药。对于以关节疼痛、肿胀为主而导致行动不便的早期0A患者,可对症给予口服芬必得等的同时可在关节局部应用扶他林软膏;关节腔内药物注射的药物多为关节软骨的保护剂,如透明质酸(hyaluronicacid,H)A,另一类关节腔内应用药物则是针对各种可能的致病因素着手的,如可溶性
的工L一1抗体受体拮抗剂、氧自由基清除剂、类固醇激素等。关节腔内药物注射主要用于治疗早期以,以达到改善症状、提高患者日常生活质量的目的。
1控制症状药物
控制症状类药物主要包括镇痛剂、非备体类抗炎药、糖皮质激素等,此类药物能较快地止痛和改善症状,但对骨性关节炎的基本病变结构不产生影响。
(1)镇痛剂
由于骨性关节炎患者的关节疼痛并非完全因为滑膜炎引起,其他因素如骨内压增加、软骨下微骨折、骨赘形成、肌肉痉挛和韧带牵拉等也可引起关节痛)多项有关止痛剂和非备体抗炎药(No--nsteoridalanti一ifnl~a:orydurgs,NSIAsD)的对比研究显示,两者的止痛作用无显著差别,而止痛剂的胃肠道(gastorintestianl,GI)不良反应较少,故有人认为,短期使用足量镇痛剂应作为骨性关节炎的首选药物,NSIAsD可用于对止痛剂无效或不宜使用,或有明显的关节炎症者。
常用的止痛剂有对乙酞氨基酚、鸦片样物质、辣椒辣素等。
①对乙酞氨基酚:对乙酞氨基酚即扑热息痛,一般服0.3一0.69/次,每日2一3次。可单独使用或与非街体类抗炎药合用。但不宜长期使用。
①片样物质:包括右旋丙氧吩、可待因和人工合成的Tramadol。右旋丙氧吩与可待因口服给药,因有一定成瘾性,一般不单独使用,常与NSADIs或(和)扑热息痛合用。rTajnadol既有对中枢神经的鸦片样作用,也可轻度抑制生物胺重摄取,可经口、直肠或肠道外给药,推荐剂量每次为50~10Omg,单独使用或与右旋丙氧吩合用。作用特点是吸收快,镇痛作用较强,与布洛芬相同,呼吸抑制弱,但恶心、呕吐、眩晕和便秘发生率较高。
②辣椒辣素:本品由辣胡椒中提取出,是有效的局部止痛剂,它通过减少无髓鞘C型感觉神经元的P物质发挥作用,应用2一3天后有较好的疗效。本品不良反应少,可有短暂的烧灼样感觉,一般治疗10天后自然消失。
(2)非甾体类抗炎药（NSAIDs）
NSAIDs是饰床上常用的一类具有解热、镇痛和抗炎作用的药物,主要用于各种急慢性炎症和疼痛的治疗。从19世纪末,德国拜尔公司通过水杨酸乙酞化生产出阿司匹林(aspirien),标志着合成抗炎药物应用的开始,到年J.R.Vane及其同事发现NSAIDs是通过抑制环氧化酶(Cycl。oxygenase,COX),阻断花生四烯酸转化为前列腺素(ProstaglandinS,PsG),从而发挥其抗炎、止痛和解热作用〔侧。迄今,NSIAsD己逐渐发展成为一个由多个成员组成的大家族。
在美国,每年有约10万人因NSAIDS所致的严重1G并发症住院,其中有10%因此而死亡。非昌体类抗炎药对骨性关节炎患者的炎性表现如关节疼痛、肿胀、积液及活动受限有较好的治疗作用,至今仍是骨性关节炎的重要症状性治疗药物,但是骨性关节炎的基本病变反会加重,因此这类药物如叫睬美辛(indomehtacin)、阿司匹林和保泰松(Pheynlbutazone)等不应作为骨性关节炎的长期治疗药物。
COX是前列腺素(pr.StaglandinS,PGs)生物合成的中心酶,它有COX一1和COX一2两种异构体。年对COX一2基因克隆,证实了COX一1和COX一2是两种同工酶,具有不同的结构并且由不同的基因编码。Cox一1为细胞固有酶,其生成的PGs有抗血栓作用及对胃粘膜的保护作用,而OCX一2是一种可诱导生成的酶,炎症介质的生成主要与COX佗有关。目前认为,NSIAsD药物对COX一1的选择性抑制可导致1G、肾脏等的不良反应;对COX一2的选择性抑制剂则发挥解热、镇痛和抗炎等作用。大多数NSAIDs可同时抑制参与前列腺素合成的COX一1和COX一2,对COX一2的抑制可减轻疼痛和炎症,但对Cox一1的抑制是NSIAsD引起GI出血、溃疡和穿孔等不良反应的原因。而cox一2选择性抑制药可选择性与COX一2结合位点结合而不与较小的COX-1结合位点结合。避免了抑制COX而带来的不良反应。下面就近年来开发的新型非生体类抗炎药COX一2抑制剂及相关NSAIDs重点阐述一番。
COX一2选择性抑制药是90年代后期开发的新药,目前常见的COX一2选择性抑制剂有:美洛昔康(enIloxi。am)、罗非可昔(orfecoXib,商品名为vioxX)、塞来昔布(eeleeoxib,西乐葆)和罗非昔布(rofeeoxib,万络)等。COX一2选择性抑制药在减少GI和肾脏不良反应方面显示出巨大优越性,故近几年倍受瞩目。
美洛昔康m(eloXicam,)是一种烯醇酞胺类的新型NSIADS,是一种能够优先抑制COX一2的新型NSAIDS,具有很强的抗炎、镇痛、解热及抑制软骨损伤、抑制肿瘤等作用,对1G及肾脏的毒性很小,具有不同于其它NSA工DS的药效学和药代动力学特点,临床应用的耐受性好,疗效优于许多常用的NSA工sD。在国外己较多地用于治疗骨关节炎(OA)等疾病。我国近年来己有多家单位进行了其原料,及制剂的研制生产并逐渐应用于临床。用药物抑制两种酶的浓度的比值COX一2/COX月可表示该药的相对安全性及疗效。将常用的NSADIs如布洛芬
(ibuprofen)、双氯芬酸(dielofenae)、蔡普生(naproxen)、吲哚美辛(indomethacln)、毗罗昔康(plroXicam)的不良反应流行病学数据与OCX一2/OCX一1值比较,也说明比值高的安全性明显较差。美洛昔康的COX一2/COX一1值远低于许多常用的NSAIDs,因此美洛昔康的(gastroin:estinal)副作用明显较小。单次口服引起大鼠胃粘膜糜烂的(enIaneffectivedose,半数有效量)值美洛昔康为5.92mg/kg,明显高于吡罗西康的1.76mg/kg和吲哚美辛的2.59mg/kg,说明美洛昔康比较安全用NSAIDs致溃疡的剂量EDS。对治疗佐剂性关节炎大鼠后爪肿胀的抗炎作用剂量ID50(medianxneapaeitatingdosage,半数失能剂量)的比计算出的治疗指数美洛昔康为20,大大高于毗罗昔康、叫睬美辛、双氯芬酸和蔡普生等常用NSAIDs的治疗指数(分别为1.4、3.5、2.2、0.9)。另外,美洛昔康在大鼠体内的代谢产物不会影响PsG的生物合成,不会改变肾髓质的微循环,因而不具有肾毒性。由于大鼠和人的美洛昔康药代动力学参数及主要代谢产物的结构一致,因此美洛昔康用于临床是安全有效的。
由于美洛昔康在软骨细胞培养基和软骨细胞群中对DNA合成、对H型胶原的浓度和软骨蛋白多糖的合成没有影响,因此不会影响软骨的形成或修复过程,而阿司匹林或叫睬美辛能使蛋白多糖的产生和细胞的增殖减少。这一研究为确定美洛昔康在治疗0A中的作用提供了坚实的基础。还有研究证明,美洛昔康在日剂量很低时即能抑制佐剂性关节炎引起的骨与软骨损伤,而毗罗昔康起效的量约为美洛普康的4倍。轻度到中度肾衰的患者以及肝功不良的患者和老年人,服用美洛昔康不必进行剂量调整。肾衰末期的血液透析患者服用美洛昔康不会发生蓄积。实验研究证明,同时服用小剂量的对乙酞氨基酚(paracetajnol)可使美洛昔康的抗炎症疼痛作用和急性抗渗出作用得到增强,而呱仑西平(piernzpien)能拮抗美洛昔康在大鼠胃中的致溃疡作用。
研究人员用美洛昔康治疗膝0A结果显示疗效与布洛芬组相比无显著性差异,但不良反应发生率显著较低。其总体耐受性显著好于双氯芬酸。在另一项双盲、平行、随机研究中,发现美洛昔康组胃液中白三烯B4(LTB幼的浓度显著降低,GI不良反应也显著少于毗罗昔康组。罗非可昔(rofeeoxib),商品名Vioxx,于年在墨西哥上市,严重不良反应发生率较低,主要用于缓解关节炎症等55j[。塞来昔布(CeleCOXib,西乐葆)对COX一2抑制强度为对COX一抑制强度的倍,推荐剂量为mg,每日2次。
罗非昔布(rofecoixb,万络)对COX一2选择性抑制强度是抑制OCX一1的倍,剂量为25gm,每日1次,能显著缓解骨性关节炎的疼痛。
但是Cox一2选择性抑制药临床实践毕竟为时不长,还存在某些不完善之处。临床医生应根据实际情况合理用药。美洛昔康的不良反应主要有恶心、腹痛、腹泻、溃疡及肾功能异常等,但少于其它常见的NsIADS。Martin等调查了名应用美洛昔康的英国患者用药开始后6mo内的不良反应。用药第Ilon的消化不良发生率为每0人/mo28.3例,其它的罕见不良反应有血小板减少(2例)、间质性肾炎(1例)及特异性肝功异常(1例)。最近研究发现,罗非昔布引起缺血性卒中、不稳定型心绞痛及心肌梗死的相对危险却显著升高。进一步实验证实,选择性cox一2抑制剂L明显影响大鼠胃溃疡的治疗。
因此,原有的NSIAsD和新开发的选择性OCX一2抑制剂相比,谁的不良反应发生率较高尚需要长期临床应用及研究,现在对COX一2、COX一1功能的新认识,猜想COX弓的存在,对NSIADS的疗效和不良反应的机制仍然不完全清楚,有待于进一步研究。
(3)糖皮质激素
糖皮质激素可抑制滑膜组织合成IL一lp(白细胞介素一lp,interleukin一1p),TNF一。(肿瘤坏死因子一la,tumorneerosisfaetor一a)炎作用。此外,激素还可阻断基质金属蛋白酶的合成和激活,具有较强的抗炎作用。此外，激素还可阻断基质金属蛋白酶的合成与激活，对软骨代谢有一定作用。但若大剂量反复多次使用,则阻碍软骨修复过程,使蛋白聚糖和HA生物合成下降。加上糖皮质激素的止痛作用,使疼痛消失,可导致关节的过度使用而加重软骨的损伤。故皮糖质激素不是治疗骨性关节炎的基本药物,只适用于骨性关节炎炎患者伴有滑膜炎出现关节腔积液时,做关节腔局部注射用。目前适于关节腔注射的药物有得保松(Dipor:an,每支含5mg二丙酸倍他米松和2mg倍他米松磷酸酚钠盐)和利美达松(比methason,每支含地塞米松棕搁酸盐4mg)。这两种剂型均为缓释型,注射1次疗效可维持2一4周。同一关节用药每年不超过3次,两次之间间隔不宜短于2个月。
2改变病情药物和软骨保护剂
改变病情药物和软骨保护剂现主要包括透明质酸((hyaluronicacid,HA),过氧化物歧化酶(Superoxidedismutase),D一葡糖胺(D一gluCosamine),四环素族抗生素、葡糖胺聚糖(lycosalninolycan),S一腺昔基蛋氨酸(S一adenosylmehtionien),骨重吸收剂,人工合成的基质金属蛋白酶抑制物及促进软骨修复的细胞因子等等。此类药物起效较慢,一般需要治疗数周才见效,但在停药后疗效仍能持续一段时间,同时又能减缓、稳定以致逆转骨性关节炎的软骨降解过程。因此将这类药物也称为改变骨性关节炎病情药物。从体外试验和动物模型观察显示,以下药物可能具有此类作用。
(1)透明质酸(hyaluronicacid,HA):HA是关节液的主要成分,也见于关节软骨,主要位于蛋白聚糖之连接处。HA由Meyer等于年从牛的眼玻璃体中提取发现而命名。AH溶液具有高度粘弹性,这一流变学特性的表现形式与其所受外力有关。当关节剪切力增大(快速运动)时,HA溶液主要表现为弹性,即HA分子可储存部分机械能,从而达到减轻关节震动的目的;当剪切力变小(慢速运动)时,主要表现为粘性,即HA所承受的机械能可通过HA分子网扩散,从而起到润滑关节的作用。
透明质酸钠(sodiumhyaluronieaeid,SH)为HA的衍生物,分子量更大,具有更好的粘弹性。Balazslel〕于二十世纪60年代首先提出份粘弹性充填疗法的概念,旨在通过向关节腔内注射大分子量的透明质酸钠溶液,恢复关节液的粘弹性,重建HA对关节软骨的保护作用,减轻滑膜炎症和改善关节功能。外源性SH由Peyron于年首次提出应用于关节腔内注射治疗以,至今在临床上已得到广泛应用。SH治疗骨性关节炎的可能机制是:①提高滑液HA含量,部分在软骨和滑膜表面积聚,重新恢复已破坏的生理屏障,防止软骨基质的进一步丢失,阻止某些微生物进入软骨内;②增强滑液的保护和润滑作用,减少关节运动及软组织滑动产生摩擦引起的疼痛,增大关节活动范围;③与己释放到滑液中的糖蛋白结合,阻止该物质参与炎症过程,并抑制白细胞趋化和血管形成,减少滑膜通透性,减少关节内渗出;④增加滑膜细胞AH的合成,促进硫酸软骨素和糖蛋白的合成,同时以某种形式进入软骨基质与糖蛋白形成聚集体,有利于软骨修复;⑤通过抗缓激肤和抗蛋白酶活性,及遮蔽痛觉受体以降低痛觉敏感性,缓解关节疼痛。
临床使用的HA制剂是从鸡冠提取纯化的。除少数制剂可静脉应用外,多数制剂仅作关节内注射用。大量临床观察证实,HA关节腔内注射除对病程长、关节X线片呈晚期改变或关节腔有大量积液疗效欠佳外,对其他较早的骨关节炎患者疗效较好。HA制剂以其无菌、无毒、无抗原性、不引起异物反应及不与血细胞和蛋白相互作用等特点,在临床上应用显示出良好的安全性,不良反应率低,严重副反应罕见。个别患者在治疗的头1一2天内可出现发热或关节局部发胀或疼痛,不需处理,1~2天可自然消退。禁忌症:感染性关节炎。
目前国内HA产品有玻璃酸钠注射液(商品名施沛特),剂型为20mgx2mlxl支,2ml关节腔内注射,每周1次,连续5`周为一个疗程,疗效可持续半年左右。进口产品有欣维可(synvise,HylanG一FNahyaluronate),是一种由重复N一乙酞葡萄胺和葡萄糖醛酸钠的双糖单元组成的玻璃酸钠交链衍生物,剂型为2mlxl支,一般2ml关节腔注射,每周1次,连续3次为一个疗程,疗效可维持1年左右。
研究表明〔叫可见,HA不仅可以治疗骨性关节炎疼痛,也能用于缓解膝骨性关节炎关节镜下清理术后疼痛,HA不仅在术后2h4内有止痛作用,且持续时间较长,可达7d,明显优于吗啡。
(2)过氧化物歧化酶(Superoxidedismutase,SOD);过氧化物歧化酶正常存在于人和哺乳动物的大多数细胞中,是一种能催化超氧化物自由基阴离子转化为氧和过氧化氢,并在局部发挥抗炎作用的金属蛋白。关节内注射过氧化物歧化酶可消除因巨噬细胞受刺激产生的炎症和组织损伤的过氧化物,并稳定吞噬细胞的胞浆膜,阻断软骨胶原、HA和蛋白聚糖降解,打破组织损伤和炎症恶性循环,发挥局部止痛和保护软骨作用,但对中枢和外周神经元无止痛作用。
由于其作用机制与非昌体类抗炎药物的抗炎机制完全不同,有人建议,为增强止痛作用,可将过氧化物歧化酶与非誉体类抗炎药合用。
过氧化物歧化酶在欧美己用于治疗骨性关节炎,商品名为orgotein,来自牛的铜一锌过氧化物歧化酶。其使用剂量从Zmg每周2次,或4一69每周1次,或8一16mg每2周1次,均可取得良好疗效,疗效可维持长达12一18周。Ogrotein不良反应小,仅局限于局部,偶有皮肤瘩痒和皮疹。
(3)D一葡糖胺(D一gluCosajnien):D一葡糖胺是由硫酸软骨素和HA组成的氨基己糖成分,它可化学合成,也来自自然界丰富的几丁质(hciit)n。葡糖胺可溶于水,既可口服,也可肌注、静滴或关节腔内注射。经放射性标记葡糖胺分析显示,葡糖胺进入机体后,以肝、肾和软骨中分布浓度最高。体外研究显示,D一葡糖胺能强烈刺激软骨细胞合成蛋白聚糖及AH,直接阻断包括软骨中多种蛋白酶活性,使犬和兔骨关节炎模型的病变软骨中基质金属蛋白酶显著减少。还可抑制大鼠模型的肝溶酶体酶和降低有损伤细胞作用的超氧自由基产生,并防止非幽体类抗炎药及地塞米松对软骨细胞的损害,抑制软骨破坏,显著减轻骨关节炎软骨水肿和改善组织病理学指标。此外,它能抑制巨噬细胞产生过氧化物残基,抑制对非特异性因子如醋酸的炎性反应,防止疾病进展,改善关节活动,缓解疼痛。
其硫酸盐制剂还可提供葡糖胺聚糖合成所需的硫酸基团。葡糖胺有硫酸盐、碘化盐及盐酸盐等类型。它们的生物利用度相似。欧洲和亚洲国家常用葡糖胺碘化盐,而我由应用的为口服硫酸盐,商品名是维骨力;Viartril一S)。使用方法是:维骨力mg/次,每日3次,与饭同服,连服8周为一个疗程,两年重复2个疗程。为增强疗效,葡糖胺常添加其他成分,如口服制剂常加用硫酸软骨素制成混合制剂,如国外的Clycoflex和Cosequin(含维生素C锰)。己证实,硫酸软骨素可抑制组织胺诱导的炎症,抑制软骨降解酶,刺激葡萄糖和胶原的合成。
总的看来,葡糖胺的不良反应少,发生率为2.%5,主要是GI反应,如腹泻、恶心、消化不良、上腹部痛/压痛、呕吐、便秘、胃发沉、腹胀、嗜睡头痛、失眠、皮肤反应、水肿、心动过速、食欲不振等。由于葡糖胺是葡萄糖衍生物,对于糖尿病或耐糖量异常者应考虑其潜在的不良反应。碘化氢制剂避免用于甲状腺疾病者。
(4)四环素族抗生素:四环素(tetarcyClien)族是由多种链霉菌属产生的一种广谱抑菌剂,过去曾广泛用于革兰阳性和革兰阴性细菌、衣原体、立克次体、螺旋体和某些原虫感染的治疗,现发现它还能对骨性关节炎发挥病情改善作用。至今为止,四环素族有四环素、氧四环素(Oxyet计acycline)、氯匹环素(Chlorettarcyclien)、多西环素(强力霉素,oDxycyclien)和二甲胺四环素(MinocyCline)等。其中,尤其是强力霉素和二甲胺四环素,在体外可抑制基质金属蛋白酶(包括胶原酶和明胶酶等)的活性,如四环素族药物在体外能抑制人骨关节炎患者关节软骨匀浆对外源性XI型胶原的消化,使X工型胶原裂解减少,使骨关节炎软骨的破坏减轻。在不远的将来可能成为治疗骨关节炎的有效和安全的药物。四环素族抑制基质金属蛋白酶的机智尚不清楚,可能与以下因素有关:①与基质金属蛋白酶活性部位的锌结合,阻断基质金属蛋白酶性;②与基质金属蛋白酶非活性部位的锌或钙结合,使基质金属蛋白酶发生构相改变和酶解活性丧失;③阻断基质金属蛋白酶前酶的激活;④抑制磷脂酶AZ;⑤清除超氧化物自由基;⑥干扰细胞因子产生,改变免疫反应和调节N0产生。
(5)葡糖胺聚糖(glycosalnionglycan):几十年来人们尝试给患者外源性葡糖胺聚糖以减少软骨的损失,恢复软骨的功能,理论上讲,其机制可能是:a.直接补给软骨基质成分;b.对软骨功能有反馈作用;c,抑制降解酶的作用。
①多硫酸钠戊聚糖(Sodiumpentosanpolysulfate,NaPPS)和多硫酸钙戊聚糖(ea1Ciumpentosanpolysulfa:e,CaPPs):NaPPS在欧洲作为抗血栓形成和抗高血脂药物己40年,只是在近几年作为抗骨性关节炎药物。它们可口服、肌注或关节内注射。在体外,CaPPS与NaPPS的药理学作用相似。然而在体内,CaPSP与NaPSP有某些差别。多硫酸戊聚糖不象其他抗关节炎药物,不来自于动物和细菌提取物,而是来自水青冈树(eBech),主要结构是半纤维素。verbruggenG等报告23例轻中度手、髓或膝骨关节炎患者肌注caPPs2周后,所有患者的临床症状如关节痛、休息痛、夜间痛及功能指数菌明显改善,并持续16周。多硫酸戊聚糖可使凝血时间延长,延长抗凝血酶的作用,故有出血倾向的患者慎用。另外,多硫酸戊聚糖可能通过与血小板受体相互作用,引起血小板下降。成都中医药大学硕士学位论文
②葡糖胺聚糖一多肤复合物(glyeosaioglyCapeptideCo二plex,GPe):GPC的商品名是Rumal。n(瑞士生产),是由牛软骨和骨髓提取的、由葡糖胺聚糖和肚类组成的高分子水样提取物。本品可肌注或关节内注射。体外研究显示,GPC能刺激软骨的合成代谢,抑制分解代谢。己证实,它可缓解骨关节炎患者的临床症状和减少非幽体类抗炎药物的用量。本品经临床验证,耐受性良好,不良反应少见。但因从牛软骨提取,应注意过敏反应。
③多硫酸葡糖胺聚糖(Pozysulfatedglyeosaminoglyean,PsGAG):本品于20世纪60年代已在欧美使用,商品名为Adequan(美国)或Arttaron(欧洲)。它是从牛肺和气管组织中提取的高度硫酸化葡糖胺聚糖,主要成分是硫酸软骨素。本品可行关节内注射或肌注,均可在关节软骨和半月板中浓集,主要与软骨中的蛋白聚糖、胶原和非胶原蛋白相结合。肌注时在关节软骨和半月板中的浓度几乎是血清中的3倍,达1.45ug/kg。关节软骨中的高浓度保证了对蛋白酶活性的抑制。PSGAG既可刺激软骨的合成代谢,也可降低软骨的分解代谢,但不刺激软骨细胞复制,此外还可抑制中性基质金属蛋白酶或细胞内溶酶体对关节软骨的降解作用。但是,caronPJ等[64j报道,PsGGA可使体外培养的正常的和马骨关节炎模型的软骨蛋白聚糖合成下降。TrotterGw,YvoiChJv等组化研究发现PsGGA并未影响软骨的修复过程。此外,PsGAG有肝素样
活性,它能增加部分凝血激酶活化时间、凝血酶原时间、出血时间和凝血活化时间。用PSGAG治疗人骨关节炎,还有血小板减少和突然死亡的个案报道。故SPGAG至今尚未在临床上广泛应用。
(6)S一腺普基蛋氨酸(S一adenosylmethionine,SAME):本品是由蛋氨酸和腺昔硫酸盐合成的,在许多生物反应,包括蛋白聚糖的硫化中起重要的辅佐作用。在软骨培养中SAME能增加蛋白聚糖的合成和软骨细胞分化。临床试验也发现,SAME口服可缓解骸关节和膝关节骨关节炎症状,并优于安慰剂和非备体类抗炎药,但尚未在人类发现本品抑制软骨破坏的证据。本品不良反应小于非幽体类抗炎药。
(7)骨重吸收剂:双麟酸盐类是20世纪80年代开始用于临床的新型骨吸收抑制剂,包括轻乙磷酸盐(Etidorante,依体磷酸盐),氯屈麟酸盐(Clodronate,骨麟),帕米麟酸盐(Pamidronate),阿仑磷酸盐(Alendronate,福善美,固邦),替鲁麟酸盐(Tiludronate)及利塞麟酸盐(Risedronate)等品种。它们可抑制胶原酶和前列腺素2E,减少骨赘形成。关节内注射可使软骨层增厚,改善糖蛋白的聚集状态。
(8)人工合成的基质金属蛋白酶抑制剂:近年来,Stienmeyer等采用人工合成的基质金属蛋白酶抑制物U一,可直接抑制牛关节软骨基质金属蛋白酶一蛋白聚糖酶的活性,并拮抗1L一1刺激关节软骨外植体蛋白聚糖的丢失,但不能改变关节软骨的形态、发育和蛋白聚糖合成。重组组织金属蛋白酶抑制因子一4己成功地表达于杆状病毒感染的昆虫细胞中,并己制成纯品(23KD),它对基质金属蛋白酶一1、一2、一3、一7和一9五种基质金属蛋白酶的活性均有抑制作用,它是一种新型的基质金属蛋白酶抑制物,将来可能成为治疗骨关节炎很有前途的生物制剂。
(9)促进软骨修复的细胞因子:关节内注射IL一1/工NF一单克隆抗体受体拮抗剂、胰岛素样生长因子一1或转换生长因子一目能延缓或阻断骨关节炎软骨的降解,促进软骨的修复。VanBeuningenMH等将FGF、TGF一p注射入关节腔能促进关节软骨缺损修复〔66’67〕。局部应用工G--F1等生长因子虽能促进关节软骨缺损修复,但也存在一些缺点,如半衰期较短,常需局部反复注射;注入关节腔后,可被关节液稀释,影响作用发挥;价格昂贵,限制了实际应用等
(10)其他:维生素A、C和E是重要的抗氧化剂。研究表明,它们能够对抗氧化损伤、调节炎症反应和细胞分化,并可促进软骨和胶原蛋白的合成。因此适量补充维生素对病人有一定的积极作用c。最近研究显示,骨关节炎患者摄入较大剂量的抗氧化剂,尤其是维生素C,可减缓膝骨关节炎的进展。每天服用0.可使骨关节炎的危险性下降至13/。这可能与维生素(
对合成H型胶原发挥作用有关。
总之,目前软骨保护剂品种繁多,各有优缺点。在国内仅有少数制剂,如HA、葡糖胺和四环素类己应用于临床。它们的长期疗效及不良反应有待于进一成都中医药大学硕士学位论文步的观察。
3基因转移治疗
基因转移(genetransfer)或基因转染(genetransfeetion)技术是近年来分子生物学迅速发展的重要标志,也是临床基因治疗的主要手段网。所谓转基因通常是将外源基因(目的基因)通过一定的载体导入靶细胞,以补偿靶细胞的基因缺陷,或调节靶细胞的蛋白分泌水平,或转基因的蛋白产物可封闭靶细胞(如瘤细胞)某种致病因子,最终使靶细胞获得新的生物学行为或功能的过程。基因转移是将有正常功能的基因置换或弥补缺陷基因的方法,从治疗角度看可以广义地理解为将新的遗传物质转移至某个体细胞内而达到某种治疗目的的方法。
早在18世纪人们就注意到遗传因素在某些形式0A的发病中起作用,现在这一概念已被普遍接受,并认为是遵循孟德尔规律的常染色显性遗传。对0A的分子遗传研究,发现导致该病的基因变异将使以的基因治疗成为可能,或确定患病易感性从击避免一些危险因素。具体的方法有基因替代治疗以补偿基因的非功能等位基因调控突变的回复、突变区段的封闭和反义RNA取消基因产物的影响等。
在OA的发病中,一些细胞因子起着重要的作用,如白细胞介素一1(工L一1,interleukin一1)和肿瘤坏死因子一a(TNF一a,tumorneerosisfaetor一a)等对0A滑膜炎症具有重要影响,是基质金属蛋白酶(MM)P合成和释放的重要调节因子。工L一1具有抑制H型胶原合成、促进I型胶原合成的双重作用,还可减少聚集蛋白聚糖的合成,严重影响软骨的力学性能,因此1L一1是0A发病、发展的重要因子。同时发现,IL一1抗体受体拮抗剂(IL一Ra)可阻断工L一1诱导MMP、N0和前列腺素2E(GPZE)的合成,最终导致关节软骨的退变等病理变化的某些重要作用。可溶性NTF一Q受体也有类似作用,拮抗NTF一。的促炎作用。鉴于此,目前基因治疗研究主要集中在工L一aR和可溶性TNF一受体等这类促炎因子的拮抗剂方面。其中尤以对工L一Ra的研究为最多。研究显示,0A患者工L一aR的合成能力较差,关节腔内注射补充重组人类工L一aR可防止实验性0A的发生、发展。然而这种受体拮抗剂或所谓清洁替身受体需要不断地补充以维持疗效,给治疗带来困难日趋完善的基因转移技术为解决此难题提供了可能。
基因治疗近年来较热门的方法,可能会在0A的治疗取得突破性进展。转基因获得的IL一IaR己经在犬的0A模型中应用,显示了工L一IR可减少软骨损伤的发生率,减轻软骨损伤的程度,并可明显减少胶原酶mRNA在软骨中的表达,以减缓0A的病理进程。Ferandnes等发现,关节腔内注射1L一IaR质粒,其0A的发病进程明显减缓。Pelle、ier等在犬的0A模型中也得到相同的结论。IL一Ra腺病毒载体将IL一IRa转染至关节软骨细胞,可以阻滞IL一1引起的细胞基质降解。在脂质体的介导下,重组真核表达载体PcDNA一HbmP3转染兔关节
软骨细胞且获得了稳定表达〔77j。HvJ一脂质体介导的基因转染技术为以的基因治疗提供了安全、简捷、有效的手段。
利用基因转染技术治疗骨关节炎的实验室结果是令人振奋的,此方面研究将会是骨科今后研究的方向。但是基因治疗骨关节炎要真正过度到临床还有许多困难和需要解决的问题。如:A.转染系统和转染率:理想的基因转移是10%的基因转移,且可整合于宿主细胞基因组内,在细胞内获得长期、稳定和特异表达。B转基因的调控:大多采用exvivo(体外转移回植)方法,它比较经典、安全、效果容易控制,但步骤多、技术复杂、不易推广;而invivo(转基因分体内转移)操作简单,容易推广,它是未来研究和发展的方向,只有后者成熟了,基因治疗才能真正走向临床79j[。人类基因治疗,尤其是骨利.领域的基因治疗,尚处于起步阶段,有太多的问题需要解决,但可以乐观地相信,在不远的将来,基因治疗是临床最常用的有效治疗手段之一。
1.2.3心理治疗
心理治疗(sPhcotherapy)是指治疗者运用心理学的理论和方法,通过医患之间语言、行为的交流以及治疗性人际关系的交往,帮助病人克服心理困难或障碍,达到改善心理状态以及行为方式的治疗过程。20世纪80年代以后,医学模式发生了转变,即由单纯的生物医学模式转变为生物心理社会医学模式,医学心理学应运而生,心理治疗在临床上的应用逐渐受到重视。骨性关节炎常用的心理治疗手段有支持心理治疗、心理分析心理治疗、行为治疗、认知治疗、生物反馈治疗、集体心理治疗等。骨性关节炎作为一种慢性疾病,其发病过程对个人、家庭、社会都会造成很大的影响。患者需面对生理上的改变、外观受损、功能的减退、长期治疗和检查的痛苦;还需要处理复杂的心理冲击,如自卑、伤心、沮丧、愤怒;此外也会造成病人社交活动的减少、社交范围的缩小及职业的限制。因而在治疗中,医护人员需要有整洁的仪表、稳重的举止高尚的情超、亲切的语言、精良的技术等,使病人产生信任感,以使病人得到精神上的安慰,增强战胜疾病的信心,达到预期疗效。
心理治疗是一种非常复杂和精妙的治疗方法,关系到医患双方及社会各种因素,需要医患双方的配合以及社会力量的大力支持,方能达到应有的疗效。在治疗过程中,应该让患者知道,除少数病例外,绝大多数患者的预后良好。骨性关节炎未必一定是进展性的,对于单纯有放射学骨质增生改变者,不一定出现临床症状,预后也是良好的。此外,需让患者知道,本病除与年龄增长有关夕卜,外拐、月巴胖、炎症、代谢、遗传、内分泌异常及不良的生物力学等因素都与本病的发生和发展有关。因此,需要告诫患者消除或避免不利因素,尤其对超重者的减体重治疗应加以重视。另外,要避免机械性损伤,进行有关肌肉锻炼以增加关节的稳定性等,均有利于病情恢复和疾病控制。用药需在医生指导下进行,不能滥用镇痛剂、NsIAsD乃至肾上腺皮质激素,以防止发生不应有的不良反应。此外,重症患者得到社会和家庭的支持与帮助对缓解症状也会起积极作用。
1.2.4运动治疗
运动疗法是为了医疗和预防的目的,应用各种形式的主动和被动进行具体操练,以促使病人康复的一类疗法。运动疗法是恢复肢体功能障碍的最主要方法,适合后期骨性关节炎病人的治疗,具体选择应根据疾病的具体情况,因人制宜,即遵循治疗的个体化原则。运动治疗的原则有:循序渐进的原则;持久锻炼和积极主动全身性锻炼的原则;运动治疗方法的选择原则。具体治疗方法:a.肌力练习:用于防治失用性肌萎缩;增强肌力和改善拮抗肌平衡,加强关节的动态稳定性,以防止负重关节的退行性改变的加重。b.关节活动度练习:其基本原则是逐步牵张挛缩与粘连组织。具体方法有传统的主动运动、被动运动、助力运动练习以及关节功能牵引法、连续被动运动(continuouspassivemotion,CPM)。c.耐力训练:包括肌肉耐力练习和一般耐力练习,前者属于无氧运动范畴;后者属于有氧运动范畴,这类运动包括步行、骑自行车、太极拳等。
1.2.5作业疗法
作业疗法是为恢复患者功能,有目的、有针对性地指导患者从日常活动、职业劳动、认知活动中选择一些作业,对患者进行训练,以缓解症状和改善功能的一种治疗方法。也可以认为作业治疗是锻炼功能和提高生活质量、工作质量的继续。作业治疗常用的方法有:日常生活训练;家务活动训练;就业前的技能训练;园艺、文娱训练;教育性技能训练。作业疗法在中度、严重骨性关节炎患者后期治疗中重建生活、工作能力有着十分重要的意义。不过康复医疗在我国尚处于起步阶段,要使每个骨性关节炎患者都能享受到完整意义上的作业疗法等还需要时日。
1.3手术治疗
对病变严重、且有持续疼痛及明显功能障碍者可考虑手术治疗。根据疾病发展过程、轻重及手术适应症可分别选择不同的手术方式,手术方式包括骨赘或骨切除术、骨融合术、关节成形术、关节固定术和人工关节置换术、关节镜手术等。手术方式的选择主要根据患者的年龄、受累关节、预期目标、患者期望及软骨破坏程度等多种因素而定。
1.3.1截骨术
截骨术是以关节的生物力学为基础,使关节获得承受力在某一点得到重新分布,同时对骨内压和静脉充血的减压作用也是截骨术的理论基础。对0A手术截骨矫正畸形,可缓解疼痛,使局部的血液动力学和代谢发生改变。在骨关节炎发生之前,尚有正常或接近正常的骸关节功能时,重建性截骨可以防止或推迟骨性骨性关节炎的发生,如己出现轻、中度骨性关节炎,补救性截骨可改善功能并可推迟全髓关节置换手术的进行。股骨或骨盆重建截骨的目的是尽可能地恢复其正常的解剖关系,以恢复正常的压力于负重方式。重建截骨通常用于关节表面形态相对正常而主要问题是对位不良的年轻患者(25一30岁)。补救性截骨的目的视缓解疼痛,改善功能以推迟全骸关节置换术的施行,特别是年龄小于50岁活动较多的患者。目前没有哪种截骨手术适用于所有骨性关节炎患者。
应用于骸关节的截骨术有股骨转子间内翻截骨术、股骨转子间外翻截骨术、髓臼周围截骨术(Ganz等设计的靛臼周围截骨术、Chiair骨盆截骨术等)、悬骸手术等。股骨转子间内翻截骨术的设计目的是为了使外展肌及骼腰肌内移的同时抬高并外移转子,重建骸关节周围的肌力。应用股骨近端内翻截骨术治疗骸关节骨性关节炎的方法有多种,但通常采用经粗隆间或粗隆下内翻截骨术,易发生下肢进一步短缩、大粗隆高位、臀中肌松弛、股骨干轴线外移等问题,影响治疗效果J而西尾式股骨粗隆间弧形内翻截骨术克服了通常股骨近端截骨术的缺点,临床应用证明其设计合理、效果较好。
西尾式粗隆间弧形内翻截骨术截骨弧形的圆心(图1)低于原股骨头中心,使截骨愈合后“新股骨颈”相对延长(图2),下肢不会进一步短缩。优点:西尾式股骨粗隆间弧形内翻截骨术截骨面位于粗隆间,血运丰富,术后易于愈合;截骨面接触面积大,利于固定,术后不需靛人字石膏等外固定;截骨术后不改变粗隆下方的解剖结构,故不影响日后可能施行的人工关节置换术。
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