体外研究发现

il-1对关节软骨细胞代谢的干扰作用主要表现为抑制透明软骨特征性ⅱ、ⅸ型胶原蛋白的合成,而使软骨细胞变性,抑制软骨细胞增殖及合成蛋白聚糖,且发现这种干扰作用比促进软骨的降解作用在膝骨关节炎发生过程中显得更为重要

在老年人群血液中瘦素水平与膝关节软骨容积呈负相关,与髋关节关节腔狭窄呈正相关,同时瘦素可上调基质金属蛋白酶(mmp)-13的表达,促进il-6、il-1β和tnf-α等炎症因子的产生,诱导炎症的发生,在骨关节炎中可能发挥显著作用

中华风湿病学杂志2013 年9月17卷9期

说明不论是在关节中还是在血液中脂联素的缺乏将促进炎症的发生及关节结构的破坏,脂联素在骨关节炎中起到保护性作用

脂肪细胞因子是由脂肪细胞产生和分泌的一些特关节脱位的特有体征殊蛋白质,有调控炎症和免疫应答的作用目前研究最多的包括瘦素(1eptin)、脂联素(adiponectin)、抵抗素(resistin)及内脂素(visfatin),其致航炎作用及其与炎症因子的关系见表1

又称为b细胞前体克隆增强因子(pbef),其功能是多效性的,包括刺激促炎细胞因子的产生有研究提出在人类骨关节炎软骨细胞中内脂素的表达有所增加,并且能刺激mmp-3、mmp-9、前列腺素e2和聚蛋白多糖酶的产生,故推测内脂素可能对软骨有分解作用

关键词:

1/

此外,在软骨体外移植试验中,抵抗素可以减少软骨蛋白多糖的合成,软骨细胞产生高水平的il-6、il-8、前列腺素e2

在动物模型中,抵抗素被认为是连接肥胖和胰岛素抵抗的枢纽有报道指出抵颞颌关节脱位抗素在骨关节炎和类风湿关节炎(ra)患者血浆、关节液及关节滑膜中含量增加

3.5 mmp-13

3.3 il-1

炎症细胞因子与脂肪细胞因子相互作用,协同其他相关合成代谢细胞因子共同影响骨关节炎的发病,以下介绍几种发挥关键作用的细胞因子,如il.6及其蛋白家族、il-18、il-1、tnf-α、mmps、il-17、il-23、il-10等

3.1 il-6及其蛋白家族

有报道指出肥胖与膝关节软骨容积呈明显负相关四,当用瘦素来调节这些相关性后,这些相关关系的显著性降低或消失同样,肥胖与髋关节腔狭窄呈正相关,当用瘦素来调节后,这些相关关系的显著性消失

抑制或减少il-1产生的药物能够缓解膝骨关节炎的症状,减缓膝骨关节炎进展il-1可分为il-1a和il-113两颞颌关节脱位种亚型,膝关节滑膜细胞的上清液il-1主要以il-113为主

3.1.1il-6:

2.4 内脂素:

过去认为白色脂肪组织只具有简单的能量存储功能,近年来研究表明,白色脂肪组织活化增加了促炎症细胞因子如白细胞介素(il)-α、il-1、肿瘤坏死因子(tnf)-α、il-18等的产生,脂肪细胞能产生和调节多种代谢与激素信号分子

综上所述,肥胖作为骨关节炎的危险因素之一,与骨关节炎患病率和发病率密切相关,降低体质量可能会减少骨关节炎的发生发展

4 脂肪细胞因子可能通过炎症细胞因子介导肥胖对骨关节炎的作用

ding等提出老年人crp、il-6、tnf-α可以预测2年后骨密度损失,2年内crp和il-6的改变与骨密度的改变呈负相关stannus等报道老年人病理性关节弹响与膝骨关节炎患者血液中高水平il-6能增加2年后膝关节软骨的损失

与健康人相比,骨关节炎患者软骨、骨、滑膜中脂联素水平下降,其脂联素在关节滑液中的水平是血液中的100倍,能下调软骨细胞il-1诱导的mmp-13的表达,上调基质金属蛋白酶组织抑制剂(timp)-2的表达,提示脂联素对关节软骨可能有保护作用

过量的mmps打破了mmps-timps的平衡,造成对关节软骨ecm的过度降解,是软骨逐渐出现糜烂、溃疡、缺失等一系列病变的重要原因mmp-13在骨关节炎滑膜中呈高表达状态,提示骨关节炎患者滑膜组织上mmp-13的表达参与了骨关节炎关节软骨的降解过程

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在肥胖人群中tnf-α水平是明显升高的,它可由脂肪组织和巨噬细胞产生,也是最常见的炎症因子tnf-α在骨关节炎发病机制中最关键的作用是上调基质金属蛋白酶的表达,诱导炎症的发生tnf-α还可刺激软骨细胞合成il-6与il-8,产生进一步的炎症反应tnf-α与il-6、il-1β等协同作用,最终导致滑膜炎和软骨分解

3 炎症细胞因子及相关合成代谢细胞因子

mmp-13可以优先降解透明软骨特征性ⅱ型胶原,并且是所有酶中最有效的ⅱ型胶原降解酶在骨关节炎滑膜衬里层细胞,炎性浸润细胞以及软骨细胞胞质内骨关节炎的病理改变均强表达mmp-13蛋白

动物实验模型中,瘦素缺乏导致严重肥胖但不引起膝骨关节炎的发生和炎症因子(il-6、il-17和tnf-α)的产生,表明单肥胖并不能增加骨关节炎的发生,瘦素是骨关节炎的发生和炎症的产生所必需的

脂联素和瘦素具有相反的作用,脂联素具有“抗炎”作用有研究发现肥胖患者血浆中的脂联素水平明显减少,并与bmi及炎症指标crp、il-6、il-18呈负相关

早在1995年,pelletier等在骨关节炎滑膜中发现即使是早期患者,在关节滑膜衬里层细胞也能发现il-1bil-1对软骨的破坏作用可能与刺激mmps合成与活性有关,通过il-1诱导mmps基因的表达,产生软骨组织内降解

发病机制

近年来有学者提出一些合成代谢细胞因子在骨关节炎病理调节骨骼长骨的生长和发育,及调节软骨与骨的内稳态状态发挥不可或缺的作用,这些细胞因子主要有tgf-β、igf-1、纤维母细胞生长因子(fgf-2)、血小板生长因子(pdgf)、结缔组织生长因子(ctgf),尤其是tgf-β、igf-1、fgf-α起着潜在“软骨保护剂”的作用,它们在骨关节炎发病机制中也同样发挥着重要作用

1 代谢性炎症的概念

3.4 tnf-α

骨关节炎

制瘤素m是il.6蛋自家族中的成员之一,制瘤素对软骨mmps的表达起着关键的调节作用,制瘤素m结合tnf-α能够增强mmp-3、mmp-13的活性,同时抑制timp-1的基因表达,这种累加效应在体外实验中可导致软骨和骨的损坏,其病理改变类似于人骨关节炎

lisignol关节炎病理i等发现来自骨关节炎患者和ra患者股骨分离出的骨髓基质细胞和成熟的成骨细胞,仅有骨髓基质细胞能合成少量lif,lif可能参与骨重建lif在骨关节炎发病机制中作用目前仍存在争议,有待进一步探索

体内研究发现,il-6可介导il-1抑制软骨细胞合成蛋白多糖,并与il-1协同诱导软骨细胞产生过氧化反应,导致胶原酶对胶原的降解、促进软骨吸收,导致滑膜炎症及关节疼痛随着il-6水平的升高,关节软骨损失也增多

3.8其他与骨关节炎相关的合成代谢细胞因子(又称生长因子)

il-17a是一种强大的促炎症细胞因子,能诱导滑膜细胞、促进mmps的产生,损伤细胞外基质,引起骨吸收和软骨破坏il-17除了有软骨破坏的作用外,还有潜在的刺激破骨细胞关节脱位增殖的作用il-17还是rankl有力的诱导物,il-17通过核因子-kb受体活化因子配体(rankl)介导可破坏ranku骨保护素平衡,促进骨侵蚀,加重关节破坏

il-18诱导关节滑膜中强促炎介质前列腺素e2的产生,引起软骨细胞损伤体外研究发现,il-18可抑制ⅱ型胶原蛋白表达,减少整合蛋白受体的合成,增加环氧化酶-2的合成,活化软骨细胞中半胱氨酸蛋白酶-3从而导致细胞凋亡刚,同时体外实验发现il-18能够上调mmps和聚蛋白多糖酶其mrna的表达,参与骨关节炎发病机制

代谢性炎症

2 脂肪细胞因子与骨关节炎

人类白色脂肪组织不仅可以产生促炎症细胞因子,也可分泌抗炎症细胞因子il-10作为抑制性细胞因子,是近年来发现的一个重要的下调细颞下颌关节脱位胞因子,通过反馈性的抑制某些炎症介质如il-6、tnf-α、il-1的分泌,使炎症控制在一定程度内

dumond等旧首次发现将瘦素注射人大鼠的膝关节后,可以刺激2种软骨生长因子,即胰岛素样生长因子(igf)-p和转化生长因子(tgf)-β的表达,继而增加蛋白多糖的合成,且瘦素浓度在关节腔内和循环中存在的差异可能调节着关节软骨细胞的增殖和合成功能,并且这种差异可能影响着骨关节炎进程中的骨赘形成,他们发现在骨关节炎患者的关节液中存在瘦素,其瘦素的表达比正常关节软骨明显增多,且瘦素的表达程度与软骨破坏程度呈正相关

骨关节炎发病机制中脂肪细胞因子与炎症细胞因子发挥着重要的作用,并被越来越多的研究者认可,由此引发了人们对关节病理性脱位抗炎症细胞因子和(或)抗合成代谢细胞因子应用于治疗骨关节炎的可行性的关注,尽管抗细胞因子治疗骨关节炎一直备受争议,但作为发病机制中的重要环节,可能是未来治疗骨关节炎的突破口之一

3.2 il-18

这些结果表明肥胖对骨关节炎的作用可能是由瘦素来介导的,故学者们推测其他脂肪细胞因子是否也有相同的作用,但目前国内外对脂联素、抵抗素、内脂素与炎症细胞因子的关系及其对骨关节炎的作用仍处于假设阶段

honsawek和chayanupatkull91研究表明,血浆和关节滑液中的脂联素水平与骨关节炎疾病严重程度呈负相关

hashimoto等发现体质量指数(bmi)与空腹糖耐量实验(0gtt)是增加c反应蛋白(crp)水平的2个独立因素ding等发关节炎病理现代谢性炎症参与骨关节炎的发病,bmi、肥胖与膝关节软骨缺损、软骨下骨面积大小呈正相关,肥胖与膝骨关节炎的患病率呈正相关

正常的滑膜细胞只产生微量的il-1,而膝骨关节炎患者的滑膜组织分泌il-1的表现明显活跃,肥胖引起的低炎症状态下,粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(gm.csf)水平升高,也能促进il-1的上调表达,增加il-1b的合成

2.1 瘦素:

3.6 il-17与il-23

肥胖可引起代谢紊乱和低度慢性炎症反应,临床和实验证明骨关节炎、2型糖尿病、粥样硬化性心血管事件与肥胖同是一种“低炎症状态”hotamisligilm于2006年撰文将代谢引发的炎症命名为“代谢性炎症”

又称为肥胖基因,是近年来的研究热点之一,它主要由白色脂肪组织骨关节炎的病理改变合成分泌人血清中瘦素水平与身体脂肪的含量呈正相关瘦素受体在外周组织及关节软骨细胞上均有广泛的表达

ma等用腺病毒载体携带il-10基因,转染胶原诱导鼠关节炎模型,结果证明关节炎明显减轻肥胖患者减肥后发现,其体内il-10和脂联素水平显著增加,而tnf-α、il-6、抵抗素和瘦素水平明显减少,因此il-10可能对软骨和滑膜起到保护作用

il-17和il-23水平在肥胖女性阎和肥胖小鼠[241中明显升高,表明这2个细胞因子也可视为脂肪细胞因子il-6在tgf—b和il-23的协同下诱导辅助性t细胞17(th17)产生il-17a和il.17f

2.3 抵抗素:

3.1.2制瘤素m:

骨关节炎(osteoarthritis)是最常见的一种关节炎,是老年人关节致残的主要原因骨关节肘关节脱位炎的危险因素包括女性、年龄、肥胖、遗传、外伤、关节承重等,其发病机制尚不清楚,传统的观念认为,骨关节炎是关节软骨的退行性变,非炎症因子参与;近年来研究发现,代谢性炎症及炎症因子在骨关节炎发病中起着重要作用,现综述如下

脂肪组织中脂肪细胞和巨噬细胞可产生il-6(15%～30%血循环中il-6来自脂肪组织)il-6、il-1β和tnf-α在早期骨关节炎中可被测定,它们均促进软骨的降解和诱导骨吸收旧

mmps是一种能够特异性降解细胞外基质(ecm)的蛋白水解酶,它通常由成纤维细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、关节软骨细胞、滑膜细胞及肿瘤细胞产生,其中mmp-13,又称胶原酶-3,是惟一能够裂解胶原分子中三维螺旋结构的酶,对胶原具有特异性

3.7 颞下颌关节脱位il-10

3.1.3白血病抑制因子(lif):

白血病抑制因子也是il-6蛋白家族中的一员lotz等先发现软骨细胞和滑膜细胞能够对il-1β、脂多糖及tnf-α仅作出反应合成lif,lif在关节炎患者的关节中表达过度

此外,在ra患者中,血浆抵抗素水平与crp及28个关节疾病活动度(das28)明确相关,抵抗素与关节软骨的降解也有关,研究显示在半月板或前交叉韧带撕裂导致的膝关节外伤患者的关节液和血浆中,抵抗素迅速增加,免疫荧光法显示抵抗素存在于关节滑膜而不是关节软骨中

il-18与il.1密切相关,il-18受体是il-1受体/toll样受体(tlr)超家族中一员,与il-1生物活性不同的是,il-18可以上调体外培养软骨视或软骨细胞mmps水平及增病理性髋关节脱位加环氧化酶(cox)一2的合成、诱导一氧化氮合酶(inos),il-18结合il-12、1l-15或tnf-α可以诱导干扰素的合成,在炎性关节的发病中起着关键作用

2.2 脂联素:

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