类风湿性关节炎治疗药物进展
摘要：类风湿性关节炎是常见的自身免疫性疾病，可引起关节肿痛、畸形以及不同程度的残疾，影响了患者的生活质量。随着对发病机制的深入研究，出现了越来越多的治疗类风湿性关节炎的药物，依据发展的时间及原理，共分为五代：第一代是非甾体类抗炎药物；第二代是糖皮质激素；第三代是改变病情药（慢作用抗风湿药）；第四代是以α肿瘤坏死因子（TNF-α）抑制剂为主的早期生物制剂；第五代为直接针对T细胞发生作用的新型生物制剂。其中第四代和第五代的生物制剂是近年来治疗类风湿性关节炎的新型药物，与传统药物相比体现了明显的优势，具有广泛的应用前景。本文对类风湿性关节炎的发病机制进行简要阐述，重点对类风湿性关节炎治疗药物的新进展进行综述。关键词：类风湿性关节炎；发病机制；治疗药物
类风湿性关节炎（RheumatoidArthritis,RA）是以关节滑膜慢性炎症为主的自身免疫性疾病，可引起关节肿痛，继而导致软骨破坏，引起关节畸形，最终出现不同程度的残疾。该病好发于手、腕、足等小关节，反复发作，主要临床表现为慢性、对称性、多滑膜关节炎和关节外病变[1]。统计显示RA在全世界均有发病，平均发病率为0.5-1%。RA可发生于青少年、成人及老人，且女性的发病率通常为男性的2-3倍[2]，如不给予适当治疗，通常会导致关节破坏和畸形，并且影响到患者的生活质量。1发病机制尽管RA的发病原因尚不明确，但在过去的几十年里引起RA发病的许多途径已经被揭示出来。近年来的研究表明MHCII类分子在RA的发病机制中起到重要作用，特别是HLA-DRβ不仅与RA的发生有关而且与该病的严重程度相关。目前认为，RA相关的多肽是由等位基因HLA-DR所表达，可在关节部位刺激自身抗原特异T细胞的产生。Plenge等人的研究发现，PTPN22基因的改变与RA患者类风湿阳性因子有相关性，同时也受年龄的影响[3]。有研究发现PTPN22基因至少有两种形式的拼接转录形式，在RA患者中的拼接表达形式与正常人中不同[4]。与其他关节炎一样，RA最初的特点是滑膜炎性反应，包括血管分布以及通透性增加，其中最主要的表现为抗原驱动CD4+细胞增加。这些细胞通过细胞间接触产生出不同的细胞因子，如INF-γ和TNF-α等。之后激活单核细胞、巨噬细胞和滑膜成纤维细胞产生过量的炎性细胞因子IL-1、IL-6及TNF-α等。这些细胞因子参与内皮细胞的激活、破骨细胞的活化与软骨的破坏等，导致炎性反应的持续发生和软骨与骨的渐进性破坏，因此这些细胞因子在在RA中发挥重要作用。除了上面提到的，还有许多其他细胞因子和趋化因子，如IL-17，IL-18，IL-15和趋化因子等也存在于炎性滑液膜中，这些可溶性分子触发信号传导通路，导致转录因子的激活和诱导各种负责炎症和组织退化基因的表达。破骨细胞是造血的起源，在滑膜内分化，在RA滑膜组织中，增生的衬里层细胞、衬里下层浸润的炎性细胞、血管内皮细胞的胞质和胞核内均有NF-κB大量表达。NF-κB通过调节RA滑膜细胞中的ICAM-1、TNF-α、IL-6、IL-8、粘附分子及多种酶的基因表达，参与机体免疫调节和炎性反应，并在细胞增殖、分化及凋亡方面起关键作用[5]。垂体肿瘤转化基因1（pituitarytumortransforminggene1，PTTG-1）及间质金属蛋白酶2（matrixmetalloproteinases2，MMP-2）均可造成关节软骨及骨的破坏，且在RA中PTTG-1与MMP-2的表达呈正相关[6]。2治疗药物目前治疗RA的药物依据发展的时间及原理，共分为五代：第一代是非甾体类抗炎药物；第二代是糖皮质激素；第三代是改变病情药（慢作用抗风湿药）；第四代是以TNF-α抑制剂为主的早期生物制剂；第五代为直接针对T细胞发生作用的新型生物制剂。2.1非甾体类抗炎药物非甾体抗炎药物（NonsteroidalAntiinflammatoryDrugs，NSAIDs）是RA的第一代治疗药物，代表药物有阿司匹林、双氯芬酸类等。本类药物主要通过乙酰化作用使环氧酶1（cyclo-oxyge-nase，COX-1）和COX-2失活，从而阻断花生四烯酸经环氧化酶催化产生前列腺素类物质而起到消炎止痛的作用。NSAIDs对关节破坏没有治疗效果，突出的副作用为胃肠道症状。近年来新上市的COX-2特异性抑制剂如尼美舒利（nimesulide）、美洛昔康（eloxican）、塞来昔布（celecoxib）等，这些药物由于专一性抑制COX-2而不影响COX-l，从而避免了传统NSAIDs胃肠道副作用大的缺点。2.2糖皮质激素糖皮质激素是RA的第二代治疗药物，其作用机制为糖皮质激素结合糖皮质激素受体后到达细胞核，使NF-κB活性降低，减少促炎细胞因子的产生[7]，从而有效地减轻炎症。此类药物不能阻断RA的病程进展和关节破坏，长期应用可诱发感染、皮质功能亢进、骨质疏松及高血压等副作用；但小剂量、短疗程的应用可通过抗炎、抗过敏作用减轻症状。2.3改变病情药（慢作用抗风湿药）改变病情药（DiseaseModifyingAnti-RheumaticDrugs，DMARDs）或称慢作用抗风湿药（SlowActingAnti-RheumaticDrugs，SAARDs）是RA的第三代治疗药物。本类药物包括抗疟药、金制剂、和细胞毒类等药物。DMARDs主要通过减轻滑膜炎症来控制关节病发展，甚至起到修复作用，但大多有呕吐、皮疹、白细胞降低及肝肾功能损害等较大的副作用。年，由美国Quintiles公司研制的来氟米特（1eflunomide）被FDA批准上市，它是一种新的免疫抑制剂。来氟米特作用于二氢乳清酸脱氢酶（DHODH），可抑制炎症细胞因子TNF-α、IL-1β及IL-6的产生，下调细胞间粘附分子1（intercellularadhesionmolecule-1，ICAM-1）及COX-2的表达[8]。来氟米特副作用较小，常见的不良反应为皮疹、白细胞下降及腹泻等。2.4以TNF-α抑制剂为主的早期生物制剂以TNF-α抑制剂为主的早期生物制剂是治疗RA的第四代药物，由于生物制剂具有药理作用选择性高和毒副作用较小的优点，将有广泛的应用前景。2.4.1TNF-α抑制剂在治疗RA的生物制剂中，临床上研究最多的就是TNF-α的抑制剂。目前依那西普（etanercept）、英夫利西单抗（infliximab）和阿达木单抗（adalimumab）三种TNF-α抑制剂已被批准用于治疗RA。安进公司研制的依那西普用于治疗难治性RA，该药最常见的不良反应为注射部位反应及感染。Centocor公司研制的英夫利昔单抗用于早期RA患者的治疗，常见的不良反应为感染以及部分患者过敏反应[9]。雅培公司研制的阿达木单抗是首个人TNF拮抗剂，不良反应为鼻咽炎、上呼吸道感染以及易导致结核复发[10]。很多研究者正致力于研究小分子量TNF抑制剂，一方面可以降低成本，另外可能会减少炎症局部带来的副作用。前配体装配结构域（Pre-LigandAssemblyDomain，PLAD）是包含TNF配体部分结构的多肽，可介导受体链信号传递。Deng[11]等人研究表明PLAD可有效的抑制TNF的作用，缓解炎性关节炎。2.4.2IL-1拮抗剂IL-1受体拮抗剂（IL-Ra）与IL-1竞争其受体，通过关节内转移IL-1RacDNA来改善RA的病情。阿那白滞素（anakinra）是一种重组形式的IL-1受体拮抗剂，由Amge公司年开发上市。阿那白滞素半衰期较短，需每日注射，最常见的不良反应是在注射部位会有剂量依赖性的皮肤刺激。与TNF-α拮抗剂相比阿那白滞素治疗效果并不显著，但Ricart等人研究证明在一定条件下其可以用于治疗小儿关节炎[12]。
2.4.3IL-6拮抗剂IL-6通过增强IL-1和TNF-α的效应，诱导其他细胞因子如IL-1、IL-2、TNF的产生，发挥致病作用。罗氏公司研制的抗人IL-6受体拮抗剂Tocilizumab于年通过FDA批准，临床实验显示出对抗RA的良好效果，有望成为一个新的治疗方法[13]。2.4.4Janus激酶3抑制剂Janus激酶（JAK）信号通路对RA相关细胞的促炎活性有调控作用，其中JAK是炎症细胞因子信号传导中枢蛋白，RA患者关节滑膜组织中JAK水平显著增高。辉瑞公司开发的Tofacitinib为JAK3抑制剂，Ronald等人研究表明，其治疗效果与阿达木单抗相当[14]。2.4.5脾酪氨酸激酶抑制剂脾酪氨酸激酶（spleentyrosinekinase，SYK）为一种非受体型酪氨酸蛋白激酶，与RA的发生密切相关。Fostamatinibdisodium为AstraZeneca公司和Rigel公司联合开发的治疗RA的SYK抑制剂，已进入Ⅲ期临床试验。该抑制剂可阻断多种免疫细胞胞内信号转导途径，从而抑制肿胀和炎症反应。Ⅱ期临床研究表明Fostamatinibdisodium可显著升高细胞反应蛋白及血沉水平[15]。2.4.6集落刺激因子拮抗剂集落刺激因子（colonystimulatingfactor，CSF）有协同趋化因子趋化的能力，也能诱导参与体内外炎症反应的关键物质的积累和激活。年WarnerLambert公司研制的抑制CSF释放或激活的药物，可用来治疗RA[16]。2.4.7趋化因子拮抗剂趋化性细胞因子（Chemokines）具有趋化T细胞和单核细胞的功能，多种趋化性细胞因子在RA滑膜组织中有高水平的表达。趋化因子拮抗剂在动物模型中具有很好的改善RA的功效，但在临床中效果却不明显[17]。2.5直接针对T细胞发生作用的新型生物制剂
直接针对T细胞发生作用的新型生物制剂是治疗RA的第五代药物。T淋巴细胞的活化需要两种信号，第一信号为T淋巴细胞与抗原呈递细胞之间的作用；第二信号为辅刺激信号，是由一组具有潜在辅刺激作用的分子组成，如CD28-CD80/CD86及可诱导共刺激分子（ICOS），CD和CD27等。辅刺激信号对于T淋巴细胞的活化很重要，尤其在T淋巴细胞活化的初始阶段，它可以促进淋巴细胞的增殖和存活。在T淋巴细胞活化的过程中，最重要的辅刺激信号是由CD28-CD80/CD86途径所介导。
CTLA-4是T细胞上的一种跨膜受体，CTLA-4与CD28共同享有B7分子配体，且CTLA-4与配体的亲和力比CD28更高，CTLA-4与B7分子结合后可阻断T细胞完全活化所需的共刺激信号，从而诱导抗原特异性免疫抑制[18]。
CTLA-4/Ig是由CTLA-4细胞外功能区和人IgG1-Fc段组成的融合蛋白。美国施贵宝公司年研发上市的阿巴西普（Abatacept）是此类融合蛋白的第一种产品，其通过抑制共刺激分子CD28和CD80/CD86活化T细胞的第二刺激信号，从而抑制T细胞活化，它与CD80的亲和力高于CD86。阿巴西普常用于治疗对传统的治疗RA药物或TNF拮抗剂无效的中、重度RA[19]，可延缓疾病带来的结构性损伤进程，改善患者躯体功能，减轻患者体征和症状。阿巴西普不良反应少，常出现的不良反应为感染、过敏反应及恶性肿瘤。另外阿巴西普也可用于治疗系统性红斑狼疮、幼年特发性关节炎及Ⅰ型糖尿病等免疫性疾病。
施贵宝公司年研发上市的Belatacept为Abatacept的升级产品，与Abatacept相比仅有2个氨基酸不同，其与CD86的亲和力较高。Belatacept可用于预防成年肾移植患者的急性排斥反应，避免长期使用钙调神经素抑制剂（CNI，如环孢素）后可能导致的肾、心血管的代谢毒性[20]。3小结RA是一种高发性疾病，目前全球约有1.6亿不同程度的患者。RA治疗用抗体药物年总销售额仅为3.1亿美元，年经达到亿美元，而且增长势头还在持续，预计年将达到亿美元。生物制剂是目前新开发的治疗RA的重点药物，TNF抑制剂是RA治疗史上的里程碑，开辟了生物制剂治疗RA的崭新阶段。大量临床试验已经显示了它令人鼓舞的疗效，但是它仍然不能缓解所有RA患者的病情，并且有明显的不良反应。施贵宝公司研制的阿巴西普于年上市，它可以阻断病理性T淋巴细胞的初始活化，临床试验已经表明CTLA-4/Ig可以有效地控制RA患者的症状和发展。阿巴西普的疗效说明辅刺激因子调节剂可在治疗RA领域发挥重要作用；而且副作用低，安全性高，疗效优异，是目前治疗RA疗效最好的药物。
参考文献(References)[1]CampbellJ,LoweD,SleemanMA.Developingthenextgenerationofmonoclonalantibodiesforthetreatmentofrheumatoidarthritis[J].BrJPharmacol,,(7):-[2]GomesA,AlamMA,BhattacharyaS.Ethnobiologicalusageofzooproductsinrheumatoidarthritis[J].IndianJExpBiol,,49(8):-[3]KarlsonEW,ChibnikLB,CuiJ,etal.AssociationsbetweenHLA,PTPN22,CTLA4genotypesandRAphenotypesofautoantibodystatus,ageatdiagnosis,anderosionsinalargecohortstudy[J].AnnRheumDis,,67(3):-[4]RonningerM,GuoYJ,ShchetynskyK,etal.ThebalanceofexpressionofPTPN22spliceformsissignificantlydifferentinrheumatoidarthritispatients白癜风治疗北京哪个医院治白癜风最好
